Po určitém klidu ve 14. století se v dobách husitských tažení kraj stává dějištěm několika bitev. K významným patřila r. 1426 bitva Na Běháni u Ústí nad Labem. Husité našli silné zázemí hlavně na Žatecku a Lounsku, centrem na Litoměřicku byl Žižkův hrad Kalich.

Od 2. poloviny 15. a v 1. polovině 16. století získává na významu město Litoměřice, které se postupně stává nejvýznamnějším městem v severních Čechách, a to i v protihabsburském odboji kolem r. 1547 a reformaci.

Jako většina Čech utrpěl kraj silně během 30leté války. Vypálení protestantského kostela v Hrobu u Teplic je považováno za jednu z jejích hlavních příčin. Celková situace za následné rekatolizace vedla i zde k řadě selských povstání, která byla potlačena. Přes silný nábožensko-politický útlak se kraj v době barokní značně rozvíjel, a to nejen v oblasti kultury, ale i průmyslu, jsou zakládány jedny z prvních manufaktur a vzniká řada stavebních památek.

Zdárný rozvoj byl kolem poloviny 18. století omezen řadou válek o dědictví rakouské. Krajem neustále táhla vojska buď rakouská nebo pruská. I zde vedlo zrušení nevolnictví a posléze roboty k silnému rozvoji průmyslu, v 1. pololetí 19. století byl kraj dějištěm napoleonských válek.

V kraji se silným potenciálem dělnictva docházelo k řadě stávek již od konce 19. století, před. 2. sv. válkou byl kraj odtržen od vnitrozemí a připojen k Německu, neboť zde vždy silnou roli hrálo německé obyvatelstvo.

Snad nejvíce ovlivnily vývoj území Ústeckého kraje události po skončení II. světové války, kdy v rámci prosazování principu kolektivní viny došlo k vyhnání německého obyvatelstva a k osídlení území Čechy, Slováky, volyňskými Čechy a Rómy. Na mnohých místech došlo po válce k hromadným masakrům německého obyvatelstva, které do dnešní doby nebyly spolehlivě vyšetřeny a zůstávají nepotrestány (vyvraždění sběrného tábora pro Němce v Postoloprtech československou armádou, ústecký masakr). Naprostá většina nových osídlenců neměla k území žádné kulturní vazby a jejich nevyhraněný vztah k regionu vedl k otupění a lhostejnosti vůči centrálně prosazované politice vedoucí prakticky k devastaci území.

Po roce 1945 se nikdy nepodařilo obnovit úroveň historického osídlení regionu, mnoho obcí s historickými tradicemi zaniklo nikoliv v důsledku důlní a průmyslové činnosti, ale proto, že se nenašel nikdo, kdo by chtěl v lokalitě bydlet. Dalších více než sto obcí a měst regionu zanikalo až do poloviny 90. let z důvodů dolování uhlí a vojenské strategie (obce ležící na hranici s Německem, vojenské prostory - Doupov, Nakléřov).

Nejhorší devastace regionu nastala v období po roce 1968. V rámci migrační politiky prosazované státem se západní část Severočeského kraje stávala sběrnou oblastí Rómů vyháněných z Východoslovenského kraje. V polovině 80. let dokonce komunistické orgány administrativně zabraňovaly migraci občanů z "pánevních" okresů do jiných oblastí státu.